Diskusjon
Overlevelse etter hjertetransplantasjon i Norge har økt gjennom 40 år, fra 11 år i første tiårsperiode til nær 15 år i tredje tiårsperiode. Median overlevelse var på 13,4 år for hele perioden. Antallet hjertetransplantasjoner per år har økt, fra median 24 pasienter i tidsrommet 6.11.1983–31.12.2005 til 32 pasienter 1.1.2006–31.12.2023. Ulike former for kreft utgjør sammen med kronisk/progressiv transplantatsvikt (hjerteinfarkt/koronarsykdom, plutselig død med kjent utvikling av sklerose og fibrose i graftet) de viktigste dødsårsakene.
Blant 346 sentre som rapporterer årlig til pasientregisteret International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), utfører de fleste 10–19 hjertetransplantasjoner årlig. Rikshospitalet er blant de 10 % som utfører 30 eller flere hjertetransplantasjoner årlig (4). Ett nasjonalt senter med høy aktivitet kan ha bidratt til at overlevelsen etter hjertetransplantasjon i Norge er god sammenholdt med internasjonale registre, hvor siste oversikt fra ISHLT-registeret angir 11,3 års median overlevelse for voksne i tidsrommet 1992–2017 (4), mot 13,4 år blant norske resipienter. Resultatene har til tross for økning i donoralder bedret seg over tid, sannsynligvis betinget i bedret immunsuppresjon og fremskritt innen kirurgi, anestesi og generell transplantasjonsmedisin. Det faktum at median overlevelse øker til tross for økende donoralder og større aksept for komorbiditet hos donor («marginale donorer»), tilsier imidlertid at donorvariabler betyr mindre enn forhold hos resipienten.
Etter vår rapport i 2007 var kreft en vel så hyppig årsak til død etter hjertetransplantasjon som kronisk/progressiv transplantsvikt (2). Dette er i samsvar med internasjonale funn. Ettersom resipientenes alder ikke har økt vesentlig, kan dette skyldes at bedre transplantasjonsomsorg gir færre rejeksjoner og økt overlevelse med lenger eksponering for immunsuppressiver. Kardiomyopati har nå passert iskemisk hjertesykdom som hyppigste tilgrunnliggende diagnose. Lavere aldersjustert forekomst av koronarsykdom i befolkningen, med færre store infarkter, betinget i raskere og bedre intervensjon med påfølgende effektiv medikamentell behandling, kan ha bidratt til dette. Den geografiske fordelingen er som i 2007 relativt jevn (2), mens kvinneandelen har økt fra 19 % til 24 %. Internasjonalt er andelen i henhold til ISHLT-registreringene, hvor det er 25 % kvinnelige resipienter.
Blant europeiske sentre har median donoralder økt fra 31 år til 45 år i årene fra 1998–2000 og til 2010–18. Den samtidige nordamerikanske aldersøkningen blant donorer var 28 år til 31 år. En aldrende befolkning og en relativ organmangel som medfører aksept av eldre donorhjerter, forklarer noe av denne utviklingen. I USA kan bølgen av opiatdødsfall bidra til at tilsvarende økning er vesentlig mindre uttalt (5). Mens alle organdonasjoner i denne studien var foretatt etter norske kriterier for hjernedød, er kontrollert donasjon etter sirkulatorisk død (controlled donation after circulatory death, cDCD) tatt i bruk internasjonalt som et supplement. Bruk av denne metoden gir utsikter til å øke det totale antallet transplantasjoner med 15–20 % (6). Randomiserte studier ved hjertetransplantasjon viser at seks måneders overlevelse og komplikasjoner med donasjonskriterier etter den nye metoden ikke er dårligere enn ved konvensjonell donasjon (7). Lignende resultater har blitt rapportert fra sentre med fem års erfaring (8). Dersom vi skal kunne utvide vår aktivitet og bedre tilgangen på organer gjennom donasjon ved sirkulatorisk død, må man akseptere å benytte prosedyren også ved hjertetransplantasjon, og kunnskap og ressurser må nå våre 28 donorsykehus.
Effektiv immunsuppresjon, blant annet oppdagelsen og introduksjonen av kalsinevrinhemmere, har vært avgjørende for den gode prognosen etter hjertetransplantasjon. Disse preparatene har imidlertid alvorlige bivirkninger som bidrar til sykelighet og begrenser potensielt enda bedre leveutsikter. Vi har vist at nyrefunksjonen ett år postoperativt er en uavhengig prediktor for overlevelse og utvikling av graftsklerose (9). Nøye oppfølging med dosering av takrolimus/ciklosporin i henhold til serumnivåer er viktig for å unngå nefrotoksisk skade hos pasienter som ofte også har nyresvikt sekundært til hjertesvikten. I samarbeid med nordiske land har vi etablert behandling med everolimus som et alternativt preparat ved kalsinevrinhemmerindusert nyresvikt (10). Mens behandlingen forhindrer akselerert nyreskade, reduserer forstadier til graftsklerose og medfører færre tilfeller av cytomegalovirusinfeksjoner, er det mer usikkert om unngåelse av kalsinevrinhemmere senker risikoen for ulike former for kreft.
En evaluering av resultatene etter hjertetransplantasjon bør omfatte mer enn vunne leveår, og undersøkelser av fysisk og mental livskvalitet har stått sentralt i vår postoperative oppfølging. Helserelatert livskvalitet øker signifikant postoperativt til verdier sammenliknbare med den generelle befolkningen (11). Blant et utvalg på 115 pasienter syntes dette å vedvare etter 10–12 års oppfølging (11). I en undersøkelse blant 147 pasienter mer enn fem år etter transplantasjon ble det likevel påvist depresjon av hovedsakelig mild til moderat grad hos 25 %, uavhengig av livsstilsfaktorer og somatiske risikofaktorer. Ved gjennomsnittlig seks års oppfølging var symptomer på depresjon en uavhengig prediktor for død og understreker et behandlingsbehov (12). Sammenholdt med friske kontrollpersoner utgjør oksygenopptaket ett år postoperativt 60–80 % av forventet opptak (13). I en randomisert studie viste vi at veiledet intervalltrening av høy intensitet ga en signifikant og klinisk relevant bedre fysisk yteevne og økt muskulær styrke etter ni måneder, sammenliknet med ordinær trening (13). All den tid både selvrapportert fysisk helse og maksimalt oksygenopptak er sterke prediktorer for overlevelse også blant hjertetransplanterte (14), oppfordres pasientene til å være fysisk aktive.
Retransplanterte pasienter har hatt sviktende graft betinget i kronisk rejeksjon. Kronisk rejeksjon er en oblitererende prosess som starter i mikrokarsengen i myokard og medfører diastolisk dysfunksjon, fulgt av progredierende systolisk dysfunksjon. Denne lavgradige rejeksjonsformen manifesterer seg ofte som vaskulopati, med angiografisk synlige påleiringer i koronarkarene i det transplanterte hjertet. Dette er den hyppigste årsaken til sen graftsvikt. Statiner har vist seg å redusere forekomsten av graftsklerose. I samarbeid med våre skandinaviske kolleger har vi nylig gjennomført en studie der vi fant at evolokumbab, en PCSK9-hemmer (proprotein konvertase subtilisin/keksin type 9-hemmer), til tross for betydelig effekt på sirkulerende kolesterolnivå ikke reduserte graden av intimafortykkelse ytterligere (15). Funnene kan tyde på at dyslipidemi er underordnet lavgradig rejeksjon og inflammasjon som drivende mekanismer til graftsklerose.
Våre resultater ved retransplantasjon svarer til ISHLT-registerets data, hvor overlevelse etter annengangstransplantasjon (data ikke vist) nærmer seg den ved førstegangskirurgi (16). Ved tidlig retransplantasjon på grunn av primær graftsvikt eller akutt rejeksjon er resultatene dårligere, kanskje på grunn av akutt immunologisk aktivering. Hjertetransplantasjon for annen gang reiser etiske dilemmaer: Noen oppnår økt overlevelse ved å få et organ nummer to, mens andre risikerer å dø på venteliste uten å ha fått et førstegangstilbud. Internasjonalt har flere mindre sentre derfor ikke noe tilbud om retransplantasjon.
At vi har et komplett materiale over alle hjertetransplanterte, med lang oppfølgingstid og uten tap av data under oppfølging, utgjør en styrke ved denne studien. Retrospektive analyser og en grad av usikkerhet rundt dødsårsaker utgjør svakheter.
Den stadig bedre overlevelsen etter hjertetransplantasjon med allograft (transplantat fra et individ til et annet av samme art, men med ulik genetikk) tilsier at denne aktiviteten vil forbli viktig ved behandlingen av hjertesvikt i endestadiet. De største utfordringene for ytterligere forbedringer er kronisk donormangel. Det er behov for utvidelse av donortilgangen og optimal utnyttelse av tilbudte organer, bedre og lengre preservering av donorhjertet etter uttak, sikrere pumpeteknologi som bedrer utsiktene ved å representere en midlertidig bro frem til transplantasjon, samt reduksjon av langtidskomplikasjoner som graftsvikt og kreft. Alternativer for fremtiden kan inkludere kunstige hjerter og xenotransplantasjon (hjerter fra en annen art enn menneske). Hvor langt inn i fremtiden disse utgjør et reelt alternativ til allotransplantasjon, gjenstår å se.