Studier av ketamin mot depresjon
Det er publisert mange studier, oversiktsartikler og metaanalyser av intravenøs ketamin mot depresjon. Vi har etter en bred gjennomgang valgt ut 22 kontrollerte studier og vurdert disse nærmere (se appendiks). Pasientene hadde i all hovedsak behandlingsresistent depresjon, selv om et par av studiene ikke brukte begrepet eksplisitt. De fleste ga doser på 0,5 mg/kg som infusjon. Mange av ketaminstudiene har betydelige mangler når det gjelder metode og rapportering. Nær halvparten av studiene (10/22) var enkeltdosestudier med fokus på umiddelbare effekter. Studiene hadde i gjennomsnitt 30 pasienter som fikk ketamin og oppfølgingstid på 14 dager. Flere var i praksis pilotstudier, med utprøvning av forskjellige doser i en liten pasientgruppe.
Når ketamin ble gitt som intravenøs infusjon, viste de fleste studier en raskt innsettende effekt som kunne måles som bedring med ulike scoringsverktøy for depresjon, f.eks. Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (5–7). I flere studier avtok effekten i løpet av dager. Når man gir et stoff som ketamin, er det ikke overraskende at det skjer noe. Dette er et stoff med markante psykoaktive egenskaper. Spørsmålet er om denne umiddelbare effekten egentlig kan brukes for å vurdere ketamins nytte eller plass i behandlingen av en kronisk lidelse som depresjon. Akutt antidepressiv effekt av ketamin ble kraftig redusert da opioidantagonisten naltrekson ble gitt før ketamininfusjon til pasienter med depresjon (4, 8). Mange rusmidler brukes som selvmedisinering ved psykiske lidelser, med velkjente skadevirkninger over tid.
De fleste ser ut til å mene at ketaminbehandling må gjentas over tid, men få studier har gjentatt dosering og oppfølging i mer enn et par uker etter avsluttet behandling. Vi har funnet fire studier som har gjentatt doseringen (2–3 doser/uke i 1–4 uker), har oppfølging på minst fire uker og inkluderer 50 pasienter eller mer (9–12).
I én av studiene ble gjentatte ketamininfusjoner over 2 uker sammenlignet med midazolaminfusjoner etterfulgt av en ketamininfusjon (n = 54) hos ikke-innlagte krigsveteraner (9). Forfatterne fant ikke forskjell i respons mellom gruppene målt 24 timer etter infusjon av siste dose. I en 12 ukers oppfølgingsfase av respondere var det en betydelig grad av tilbakefall innen få uker i begge grupper. Nylig ble resultater fra KARMA-Dep 2-studien publisert, der 65 innlagte pasienter ble randomisert til inntil 8 ketamin- eller midazolaminfusjoner, med oppfølging i 6 måneder (12). Gjentatte ketamininfusjoner var ikke mer effektivt enn midazolam for å redusere depressive symptomer i behandlingsfasen. Resultatene fra oppfølgingsfasen er vanskelige å tolke på grunn av frafall.
Ketaminstudiene er preget av betydelig bias. Mange studier er designet som randomiserte, kontrollerte og dobbeltblindede, men det er svært vanskelig å blinde for den akutte hallusinogene effekten ketamin har
To store studier har sammenlignet gjentatte ketamininfusjoner med elektrokonvulsiv behandling (ECT) (10, 11). ELEKT-D var en pragmatisk studie over 3 uker som inkluderte ambulante pasienter uten psykotiske symptomer (10). Studien fant at ketamin (n = 195) ikke var dårligere enn ECT (non-inferior) (n = 170). Ketamin var «det nye», og det var høyt frafall (nærmere 20 %) i ECT gruppen før behandlingsstart, primært fordi pasientene ønsket ketaminbehandling. Studien hadde en 6 måneders oppfølging av respondere, men resultatene er vanskelig å tolke fordi mange fikk ketamin i oppfølgingsperioden og frafallet var stort. KetECT-studien inkluderte innlagte pasienter som ble henvist til ECT (n = 186) (11). Forfatterne fant en lavere remisjonsrate med ketamin versus ECT-behandling (46 mot 63 %). Oppfølgingsfasen på ett år er sparsomt rapportert, men det oppgis tilbakefall hos 64–70 %, med median remisjonstid i underkant av et par måneder. Det er diskutert om forskjellene i resultater mellom KetECT og ELEKT-D kan skyldes forskjeller i pasientpopulasjonene og forventningsbias, samt at uvanlig få pasienter i ELEKT-D-studien oppnådde remisjon med ECT-behandlingen (22 %) sammenlignet med det som var forventet (13). Basert på begge studiene ser det ikke ut til at ketamin har bedre effekt enn ECT ved behandlingsresistent depresjon. Den norske metodevurderingen inkluderte bare ELEKT-D studien (1), ikke KetECT, og gir dermed ikke et representativt bilde av dokumentasjonen som foreligger.
I studiene med langtidsoppfølging var det betydelig tilbakefall i løpet av uker til få måneder (9–11), og toleranseutvikling blir diskutert (4).