Cushings sykdom i Helse Vest

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn

    Bakgrunn

    Cushings sykdom er forårsaket av et hypofyseadenom som produserer adrenokortikotropt hormon (ACTH), og som fører til overproduksjon av kortisol fra binyrene. Formålet med studien var å kartlegge insidens, kliniske manifestasjoner og behandlingsresultater i Helse Vest.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Studien er basert på en retrospektiv gjennomgang av pasientjournaler hos pasienter diagnostisert med Cushings sykdom ved Haukeland universitetssjukehus i perioden 1.1.2010 til 31.12.2022.

    Resultater

    Resultater

    Vi fant 42 pasienter med Cushings sykdom i perioden 1.1.2010 til 31.12.2022. Insidensen ble estimert til 3,0 per million innbyggere per år. 33 av 42 pasienter hadde én eller flere metabolske sykdommer på diagnosetidspunktet. Alle gjennomgikk transsfenoidal hypofysekirurgi. Av disse gikk 25 av 42 pasienter i remisjon etter første eller andre operasjon. Ved studieslutt eller død var 20 pasienter i remisjon etter hypofysekirurgi og/eller gammaknivbehandling: 2 av 7 ved makroadenom, 12 av 21 ved mikroadenom, og 6 av 14 blant pasienter uten sikkert funn på magnet resonanstomografi (MR). Av de gjenværende 22 pasientene ble 5 behandlet med bilateral adrenalektomi, mens 13 hadde persisterende sykdom ved studieslutt eller død. For 2 pasienter manglet det data om langtidsresultater, og 2 var nylig operert med uavklart resultat.

    Fortolkning

    Fortolkning

    Insidensen av Cushings sykdom i Helse Vest er noe høyere enn det som er rapportert i tidligere europeiske studier. Behandlingsutfallet var assosisert med tumorkarakteristika, noe som understreker behovet for behandlingsvalg tilpasset den enkelte pasient.

    Main findings

    Hovedfunn

    Estimert insidens av Cushings sykdom i Helse Vest i perioden 1.1.2010 til 31.12.2022 var 3,0 per million innbyggere per år.

    33 av 42 pasienter hadde én eller flere metabolske sykdommer på diagnosetidspunktet.

    Alle pasientene gjennomgikk hypofysekirurgi som førstelinjebehandling.

    Ved studieslutt eller død var 20 av 42 pasienter i remisjon etter hypofysekirurgi og/eller gammaknivbehandling.

    Artikkel
    Innledning

    Endogent Cushings syndrom skyldes binyreadenom, ektopisk produksjon av adrenokortikotropt hormon (ACTH), eller Cushings sykdom (ACTH-produserende hypofyseadenom) (1). Cushings sykdom er vanligst, med en rapportert insidens på 0,7–2,4 per million innbyggere per år (1, 2). Hovedutfordringen er å mistenke sykdommen blant andre vanlige helseplager. Kliniske tegn er måneansikt, abdominal fedme, og hudatrofi. Symptomer kan være uvelhet, svakhet i proksimal muskulatur og psykiske plager. Mange har ledsagende høyt blodtrykk, diabetes og osteoporose (1, 3).

    Diagnostikken er krevende. Screeningtester inkluderer måling av kortisol i døgnurin, måling av kortisol i spytt om kvelden og deksametasonhemningstest (1, 4). En ACTH-verdi over 4,4 pmol/L om morgenen indikerer en ACTH-avhengig årsak (4). Magnetisk resonanstomografi (MR) av hypofysen, kortikotropinfrigjørende hormon (CRH)-test og kateterisering av sinus petrosus inferior brukes for å skille ektopisk ACTH-produksjon fra Cushings sykdom (1, 3, 4). MR-undersøkelse kan avdekke hypofyseadenom, men adenomet kan være for lite til å påvises (3). En CRH-test med over 50 % stigning i ACTH og/eller over 20 % stigning i kortisol indikerer Cushings sykdom (5). Kateterisering av sinus petrosus inferior sammenligner ACTH-nivåer i venesinusen som drenerer hypofysen med nivåene i perifert blod. En gradient på > 2 før eller > 3 etter CRH-stimulering, tyder på en hypofysær årsak (3).

    Primærbehandlingen av Cushings sykdom er transsfenoidal hypofysekirurgi. Ved manglende remisjon og residiv vurderes reoperasjon, stråleterapi (fraksjonert ekstern bestråling eller gammakniv), medikamentell behandling eller bilateral adrenalektomi. Medikamentell behandling brukes i påvente av annen behandling eller hvis kirurgi er kontraindisert (1). Bilateral adrenalektomi er siste utvei og medfører behov for livslang hormonsubstitusjon med kortikosteroider (3).

    Formålet med studien var å kartlegge forekomst, klinisk forløp, behandling og behandlingsresultater hos pasienter med Cushings sykdom i Helse Vest.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Pasienter som mottok ICD-10-diagnosen E24.0 Hypofysebetinget Cushings sykdom ved Haukeland universitetssjukehus i perioden 1.1.2010 til 31.12.2022, ble inkludert. Data ble hentet fra pasientjournalene, og to av forfatterne verifiserte diagnosene.

    Studien omfatter pasienter fra flere sykehus i Helse Vest med varierende utredning og oppfølging, noe som resulterte i manglende data for enkelte pasienter.

    Alle gjennomgikk transsfenoidal hypofyseoperasjon med mikrokirurgisk metode som initialbehandling. Hos pasienter uten funn ved MR-undersøkelse ble kjertelen eksponert. Ved manglende funn under operasjonen ble det lagt vertikale snitt i hypofysen.

    Remisjon ble definert som 1) kortisol i serum om morgenen under 55 nmol/L innen syv dager postoperativt, 2) suppresjon av morgenkortisol til under 50 nmol/L etter kort deksametason hemningstest ved postoperative kontroller, eller 3) behov for kortisonsubstitusjon mer enn seks måneder postoperativt. Residiv av Cushings sykdom ble definert som kliniske og biokjemiske tegn på hyperkortisolisme etter remisjon (6, 7).

    Haukeland universitetssjukehus har regionsfunksjon for hypofysekirurgi, hvilket muliggjør insidensberegning. Insidens ble estimert ved å dele totalt antall tilfeller på antall personår, basert på gjennomsnittlig årlig voksen befolkning i Helse Vest i perioden 1.1.2010 til 31.12.2022 (n = 1 083 190) (8). Resultatet er oppgitt som tilfeller per million innbyggere per år.

    Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK sør-øst A) vurderte studien som en retrospektiv kvalitetssikringsstudie (REK-nummer 493901). Studien ble meldt til personvernombudet i Helse Bergen (eProtokoll prosjekt-ID 3516). Deskriptiv statistikk ble brukt for å presentere kategoriske og kontinuerlige variabler.

    Resultater

    Resultater

    Journalgjennomgang identifiserte 42 tilfeller av Cushings sykdom, noe som gir en estimert insidens på 3,0 per million innbyggere per år (95 % konfidensintervall: 2,8–3,1) i Helse Vest. Median oppfølgingstid var 61 måneder (interkvartilbredde 34–109).

    Pasientkarakteristika er angitt i tabell 1. CRH-testen indikerte hypofysær ACTH-produksjon i 36 av 38 tilfeller. De to med negativ CRH-test hadde usikkert funn på MR, men fikk diagnosen Cushings sykdom basert på positiv kateterisering av sinus petrosus. Sinus petrosus-kateterisering indikerte hypofysær ACTH-produksjon hos 35 av 39. Blant 14 pasienter uten sikkert MR-funn, hadde 12 en positiv test ved kateterisering av sinus petrosus.

    Tabell 1

    Preoperative karakteristika hos 42 pasienter med Cushings sykdom ved Haukeland universitetssjukehus i perioden 1.1.2010–31.12.2022.

    Variabel

    Antall/median med interkvartilbredde i parantes

    Alder

    48 (37–61)

    Kvinner

    30

    Kroppsmasseindeks (n = 41)

    29,6 (24,1–34,3)

    Vektendring i kg siden symptomdebut (n = 27)

    + 5 (0,0–10,5)

    Systolisk BT (n = 41)

    140 (124–151)

    Diastolisk BT (n = 41)

    80 (78–95)

    Antall måneder fra symptomdebut til diagnose (n = 14)

    38 (11–54)

    MR-funn

    Makroadenom

    7

    Mikroadenom

    21

    Ingen/usikkert funn

    14

    Metabolske sykdommer på diagnosetidspunkt

    Diabetes type 21

    8

    Hypertensjon2

    29

    Hyperkolesterolemi3

    13

    Osteoporose4

    5

    Fedme: BMI ≥ 30 kg/m2 (n = 41)

    20

    Antall metabolske sykdommer på diagnosetidspunkt5 (n = 41)

    0

    8

    1

    11

    2

    8

    3

    9

    4 eller flere

    5

    Antall sykdomsrelaterte symptomer og funn6

    7 (5–9)

    1Diabetes type 2: Bruk av blodglukosesenkende legemidler (diabetestype er definert ut fra anførsler i pasientjournal).

    2Hypertensjon: Behov for bruk av blodtrykkssenkende medikamenter.

    3Hyperkolesterolemi: Behov for bruk av kolesterolsenkende medikamenter.

    4Osteoporose: T-skår på -2,5 eller lavere, eller behov for spesifikk medikamentell behandling for osteoporose.

    5Antall metabolske sykdommer på diagnosetidspunktet inkluderer følgende tilstander: diabetes type 2, hypertensjon, hyperkolesterolemi, osteoporose og fedme (BMI ≥ 30 kg/m2).

    6Symptomer og funn som ble registrert, inkluderer følgende 14: søvnforstyrrelser, rastløshet/irritabilitet, slapphet, konsentrasjonssvikt/hukommelsesvansker, cushingoid utseende, sentral fedme, ansiktsrødme, abdominale strekkmerker, tyrenakke / supraklavikulære fettputer, måneansikt, hudatrofi, økt hårvekst, blåmerker og proksimal muskelsvakhet.

    Behandlingsresultatene etter hypofysekirurgi og gammaknivbehandling er presentert i figur 1. Alle gjennomgikk transsfenoidal hypofyseoperasjon med mikrokirurgisk metode som initialbehandling. Totalt 25 pasienter oppnådde biokjemisk remisjon etter første eller andre operasjon, men av disse fikk fire pasienter residiv etter 28–48 måneder. De syv pasientene behandlet med gammakniv, ble fulgt med en median observasjonstid på 19 måneder (interkvartilbredde 7–48). Én av de to pasientene som oppnådde remisjon etter gammaknivbehandling, fikk residiv etter 16 måneder.

    Ved studieslutt/død var 20 av 42 pasienter i remisjon etter hypofysekirurgi eller gammaknivbehandling. Remisjonsraten var 2 av 7 pasienter ved makroadenom (≥ 10 mm), 12 av 21 pasienter ved mikroadenom (< 10 mm), og 6 av 14 for pasienter uten sikkert MR-funn. 5 av 42 pasienter (tre med mikroadenom og to uten sikkert funn på MR) gjennomgikk bilateral adrenalektomi. Ved studieslutt hadde 13 pasienter persisterende sykdom. For to pasienter manglet data om langtidsresultater, og to pasienter var nylig operert med uavklart resultat.

    Etter første operasjon hadde 11 av 42 pasienter forbigående diabetes insipidus, mens 2 av 8 pasienter hadde det etter andre operasjon. Etter første operasjon opplevde 2 av 42 pasienter lekkasje av cerebrospinalvæske, og 2 av 42 pasienter fikk vedvarende svikt i én eller flere øvrige hormonakser.

    Av de 42 pasientene fikk 14 av dem kortisolsenkende medikamentell behandling ved ett eller flere tidspunkter.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Den estimerte insidensen av Cushings sykdom i Helse Vest er høyere enn rapportert i tidligere europeiske studier (2). Hypertensjon, fedme, hyperkolesterolemi, osteoporose og diabetes mellitus type 2 var vanlig. Alle gjennomgikk transsfenoidal hypofysekirurgi som primær behandling. Hypofysekirurgi kurerte omkring halvparten av pasientene, mens de resterende enten måtte få gammaknivbehandling, medikamentell behandling eller fjerning av binyrene.

    Remisjonsraten var høyest for pasienter med mikroadenom, noe som samsvarer med tidligere studier (6). Vi fant noe lavere remisjonsrater etter kirurgi sammenlignet med tidligere litteratur, inkludert en studie fra Oslo universitetssykehus fra 2015, men tallmaterialene er små (9, 10). Flere faktorer kan bidra til variasjonen, blant annet ulik oppfølgingstid og ulike kriterier for å definere remisjon (7, 9). Antallet pasienter uten sikkert MR-funn, og antallet makroadenomer med vekst inn i sinus cavernosus, påvirker i stor grad remisjonsratene etter kirurgi.

    Mange som ikke oppnår fullstendig biokjemisk remisjon etter hypofysekirurgi, kan oppnå klinisk viktig reduksjon i symptombyrden. Flere av pasientene med vedvarende hyperkortisolisme har dog ikke fått ytterligere behandling, grunnet komorbiditet, pasientvalg eller milde symptomer.

    Resultatene fra vår studie viser overraskende liten effekt av gammaknivbehandling, i motsetning til en multisenterstudie som rapporterte varig biokjemisk kontroll hos 57 % (11). Effekten kommer ofte sent: Én studie rapporterte median tid til normalisering av kortisolnivå på 16 måneder (variasjonsbredde 2–67) (12). Median oppfølgingstid etter gammaknivbehandling hos våre pasienter var 19 måneder (interkvartilbredde 7–48).

    Fem pasienter i studien gjennomgikk bilateral adrenalektomi for å kurere hyperkortisolisme. Etter vår vurdering kan dette ofte være en god løsning, og det bør trolig vurderes tidligere for utvalgte pasienter der det er vanskelig å få kontroll på hyperkortisolismen.

    Studiens styrke er Haukeland universitetssjukehus sin rolle som tertiærsenter for hypofysekirurgi i Helse Vest. Svakheter inkluderer det retrospektive designet, som kan gi ufullstendige data, samt utfordringen med å måle svært lav insidens, da sjeldne tilstander gir få tilfeller og begrenset statistisk grunnlag. Forbedringsområder omfatter standardisering av prøvetakning og oppfølging, med presis journalføring og konsekvent bruk av terminologi og remisjonskriterier.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    Kommentarer  ( 0 )
    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler