Valproat og menn – regulering foran evidens?

Informere eller ikke informere?

Allerede da valproat ble introdusert på europeiske markeder på 1970-tallet, visste legemiddelmyndighetene at stoffet var fosterskadelig hos dyr, og det kom raskt vitenskapelige rapporter om ryggmargsbrokk og forsinket utvikling hos barn av kvinnelige brukere (figur 1). Føtalt valproatsyndrom ble beskrevet i 1984 (9). Risikoen ble kommunisert til forskrivende leger, men ikke til pasientene via pakningsvedlegg. Legemiddelmyndighetene anbefalte heller ikke å legge om behandlingen før svangerskap. Rådgivende eksperter mente at direkte pasientinformasjon kunne medføre frykt og manglende medikamentetterlevelse, og at det var bedre at pasientene fikk informasjon via behandler (9).

Allerede da valproat ble introdusert på europeiske markeder på 1970-tallet, visste legemiddelmyndighetene at stoffet var fosterskadelig hos dyr, og det kom raskt vitenskapelige rapporter om ryggmargsbrokk og forsinket utvikling hos barn av kvinnelige brukere

Myndighetene stilte heller ikke krav om ytterligere sikkerhetsdata. Selv ikke etter at dyrestudier på 90-tallet viste autismelignende atferd etter in utero-eksponering for valproat, ble det stilt krav om systematiske studier av risiko for gravide (9). Denne oppdagelsen, at drektige hunnmus eksponert for valproat fødte avkom med autistiske trekk, ga opphav til «valproatmodellen for autisme», som raskt ble tatt i utstrakt bruk blant atferdsforskere. Innsikten bidro imidlertid ikke til økt oppmerksomhet om reproduksjonssikkerhet for mennesker.

Legemiddelmyndighetenes intensjon var at legen skulle fortelle pasienten om risikoen ved bruk av valproat. I praksis ble imidlertid mange kvinner aldri informert og brukte legemiddelet i høye doser under svangerskap (9). Informasjon i pakningsvedlegget om at valproat ikke var anbefalt under graviditet, kom først etter 2004 (9). Risikoen, og kravene om å informere kvinner, ble først tydelig kommunisert av legemiddelmyndighetene i årene 2012–15, etter at studier viste at barn eksponert i fosterlivet hadde om lag 9–25 % risiko for medfødte misdannelser, to- til femdoblet risiko for autismelidelser og i gjennomsnitt ti poeng lavere IQ enn ikke-eksponerte barn (10). Informasjonstiltakene førte dessverre i begrenset grad til at budskapet nådde brukerne (11), og tre år senere innførte EMA et omfattende graviditetsforebyggende program for brukere av valproat (11). Valproat skal ikke brukes av jenter og kvinner i fertil alder, med mindre andre behandlinger ikke er effektive eller ikke har blitt tolerert. Brukerne må følges av spesialist, benytte svært sikker prevensjon, ta graviditetstest og fylle ut årlige risikovurderingsskjemaer der helsepersonell skal gjennomgå fastsatte informasjonspunkter med pasienten.

I årene etter fulgte rettssaker mot produsentene, myndigheter og enkeltleger. I Frankrike har 1 660 pasienter mottatt nær 80 millioner euro i erstatning. Legemiddelselskapene har blitt dømt til å betale erstatning, men argumenter med at de har informert leger om fosterskaderisiko siden 80-tallet, og at det er myndighetene som avgjør hvilke opplysninger som inkluderes i produktinformasjon til pasienter (12). I Storbritannia vurderes statlig millionkompensasjon til opptil 20 000 personer med antatte valproatskader (13).