Nobelpris for regulatoriske T-celler og immuntoleranse

Nobelprisen i fysiologi eller medisin går i 2025 til oppdagelsen av regulatoriske T-celler, en spesiell undergruppe av T-celler som sørger for perifer toleranse ved å hindre autoreaktive T-celler i å angripe kroppens egne celler.

Nobelkomiteen skriver i sin begrunnelse at prisvinnerne Mary Brunkow, Fred Ramsdell og Shimon Sakaguchi, gjennom sin banebrytende forskning på regulatoriske T-celler, har lagt grunnlaget for helt nye behandlingsmuligheter for autoimmune sykdommer, organtransplantasjon og kreft.

Den japanske forskeren Shimon Sakaguchi oppdaget i 1995 at perifer immunologisk toleranse opprettholdes av en undergruppe CD4-T-celler som hindrer CD8-T-celler fra å angripe egne vevsceller (1). Når han fjernet interleukin-2-reseptor alfa (CD25)-positive CD4-T-celler, og deretter overførte de resterende T-cellene til mus uten T-celler, utviklet disse alvorlig type autoimmun sykdom. Mus som fikk tilført alle T-cellene, forble friske.

Immunologisk toleranse er viktig for balansen i immunsystemet. Sentral toleranse utvikles i tymus, der autoreaktive T-celler dør under seleksjonsprosessen. Noen T-celler kan imidlertid unnslippe, og perifer toleranse opprettholdes ved at regulatoriske T-celler hindrer aktivering av disse. Reduksjon eller tap av disse cellenes funksjon kan føre til organspesifikke autoimmune sykdommer, som Crohns sykdom, Graves' sykdom og diabetes type I. I tillegg kan autoimmune sykdommer gi multiorganaffeksjon når de utvikles i sammenheng med X-bundne recessive sykdommer.

Immunologisk toleranse er viktig for balansen i immunsystemet

De amerikanske forskerne Brunkow og Ramsdell viste at utvikling av alvorlig type autoimmunitet i mus skyldes en defekt i FOXP3-genet (2), en transkripsjonsfaktor som ved hjelp av binding til ulike transkripsjonelle koaktivatorer, styrer uttrykket av over 600 gener. Videre viste de at IPEX-syndromet (immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-x-linked), som hovedsakelig rammer guttebarn, også skyldes mutasjoner i FOXP3-genet (3). Dersom disse barna ikke får allogen stamcelletransplantasjon, utvikler de multiorgan autoimmun sykdom og dør få uker etter fødselen. Sakaguchi fant at FOXP3 er avgjørende for utviklingen av regulatoriske T-celler og opprettholdelsen av deres immunhemmende egenskaper (4).

Ved autoimmune sykdommer er antallet regulatoriske T-celler for lavt, eller cellene har nedsatt funksjon (5). Interleukin 2 (IL-2) er nødvendig for regulatoriske T-cellers overlevelse. Ekspansjon av regulatoriske T-celler in vivo ved å gi IL-2, eller genetisk modifisert IL-2 som selektivt binder til CD25, har vært undersøkt i kliniske studier, men uten ønsket resultat. Mer lovende er bruk av celleterapi, der regulatoriske T-celler isoleres fra blodet og gjennomgår ex vivo-ekspansjon før de tilbakeføres til pasienten. I tillegg forskes det på andre cellekilder, som navlestrengsblod og induserbare pluripotente stamceller (iPSC), som kan utvikles til regulatoriske T-celler. Det undersøkes også om genmodifisering av hematopoetiske stamceller kan korrigere defekten i FOXP3-genet. Dette kan rette opp medfødte autoimmune sykdommer, som IPEX-syndromet. I tillegg kan naturlige reseptorer settes inn for å målrette regulatoriske T-celler mot spesifikke organer. Denne tilnærmingen kan være nyttig ved transplantasjoner, da den kan bidra til å beskytte mot avstøtning.

Økt forståelse av tumorinfiltrerende regulatoriske T-celler er derfor viktig for målrettet delesjon av disse cellene, uten å utløse utvikling av autoimmun sykdom

Regulatoriske T-celler forekommer ofte i høyere antall i tumorvev, noe som kan dempe immunresponsen mot kreftcellene (6, 7). Den økte andelen i tumorvev representerer også en barriere for ulike former for immunterapi, inkludert sjekkpunktsblokade med PD-1/PD-L1. Pågående forskning ser på hvordan man selektivt kan fjerne eller dempe tumorinfiltrerende regulatoriske T-celler for å øke CD8-T-celleresponser mot kreftcellene (7, 8).

Nye teknologier, som enkeltcellesekvensering, har avdekket at det finnes flere undergrupper, og at tumorinfiltrerende regulatoriske T-celler ofte uttrykker sjekkpunktsreseptorer som PD-1, TIGIT og LAG-3 (8, 9). Sakaguchi fant at pasienter med en høyere andel av PD-1-positive regulatoriske T-celler sammenlignet med PD-1-positive CD8-T-celler, opplevde hyperprogresjon av kreftsykdommen ved PD-1-blokade. Økt forståelse av tumorinfiltrerende regulatoriske T-celler er derfor viktig for målrettet delesjon av disse cellene, uten å utløse utvikling av autoimmun sykdom.

Sammen med fremskritt innen immun- og celleterapi er det nå store forventinger til hvilken betydning Nobelprisvinnernes oppdagelse kan få for ny behandling av en rekke sykdommer.